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Francisco de Mendoza era el tercer hijo del Cuarto Conde de Tendilla y hermano del quinto Luis Hurtado de Mendoza. Nace en La Alhambra en 1545 y estudió letras en Alcalá y Salamanca. Militar y escritor, acompaño a su padre cuando fue embajador en Roma (1560-1562), luchó en la guerra contra los moriscos de 1568 y gobernó los estados de su padre en Guadalajara cuando éste fue nombrado Virrey de Nápoles.
Puede decirse que tuvo una existencia desgraciada. Además "cuantos pleitos entabló, otros tantos perdió", aludiendo a su escasa suerte en las demandas judiciales por los títulos que debiera heredar su esposa y luego los que debiera heredar él. Casó en 1584 con María Fiori Folch de Cardona, duquesa de Veragua y de débil salud, con lo que fue Marqués consorte de Guadalest y fue nombrado Comendador de Calatrava y Almirante de Aragón. Personalmente me dió pena conocer que marchó en 1589 con su mujer y su hija única María José de Cardona y Mendoza al castillo de Tendilla, esperando que los aires fueran una mejoría para la salud de su niña pero ésta murió allí el 25 de enero de 1590, siendo enterrada en el Monasterio de Santa Ana de Tendilla.
Por encargo del Quinto Duque del Infantado negoció la boda de una hija de éste, Mencía, con el quinto Duque de Alba Antonio Alvarez de Toledo, pero éste estaba comprometido con una dama sevillana y cuando se casó en 1590 sin el perceptivo permiso de Felipe II, el rey castigó a todos los que intervinieron en el casamiento, confinando a Alba en prisión y a Francisco en el castillo-convento de Calatrava la Nueva. Enfermo, se autorizó a su esposa a verle, pero ésta enfermó y murió en agosto de 1591 en Calzada de Calatrava.
Viudo ya, y tras un intento fallido de casamiento con Mencía de la Cerda (la novia le plantó poco antes de la boda), Felipe II le mandó a Flandes en 1595. Se le nombró embajador a Polonia en 1597, y luego en Francia y Hungría. A la muerte de Felipe II habían heredado los estados flamencos el Archiduque Alberto y la infanta Isabel Clara Eugenia, siendo su jefe de gobierno el cardenal Andrés de Austria mientras Francisco llevó la dirección de los asuntos militares. A pesar de los motines de los tercios por falta de paga, el almirante obtuvo diversos éxitos, distinguiéndose en la toma de Monthulin y posteriormente en las de Rhimberque (Rheinberg) en 1598 y Schulemburg. Hay una abundante correspondencia entre el almirante, el cardenal Andrés y el archiduque Alberto en la que el almirante de queja de las penurias economicas, falta de alojamiento y víveres de sus tropas.
Los libros holandeses de entonces le llaman "el terror de la Cristiandad" por sus campañas y le describían como "un hombre pequeño peinado con largos rizos negros, una gran nariz encorvada y desmesurados ojos de siniestra mirada".
En la batalla de Nieuport (1600) al mando de la caballería ligera destrozó al enemigo frente a él, pero ante la derrota del resto del ejército del Archiduque Alberto por Mauricio de Nassau fue hecho prisionero al cubrir con su caballería la retirada de las tropas. Nieuport es un ejemplo de la gran pericia militar de Nassau pero apenas tuvo consecuencias pues las grandes pédidas sufridas por el ejército vencedor le obligaron a la inmediata retirada. Tratado con gran respeto por sus captores en la Haya, Francisco fue liberado tras ventitres meses de cautiverio (julio de 1600 a junio de 1602) para conocer que, en su ausencia, se había fallado y había perdido el pleito por la sucesión de su hermano Luis, marqués de Mondéjar, pleito en el que salieron a la luz todos los trapos sucios familiares. Quizá la falta de heredero influyera tanto en este pleito como en otro que perdiera anteriormente por el Ducado de Veragua.
En suma, perdió su poca hacienda en estos pleitos y ante su pobreza tuvo que alimentarle casi 20 años su hermano Juán, sexto Duque consorte del Infantado.
Vuelto del cautiverio no logró evitar que Mauricio de Nassau conquistara Grave en 1602 y Felipe II le llamó a Castilla. Según el historiador Ciriaco Pérez Bustamante era "hombre justo y sumamente piadoso, carecía de dotes militares y gozó de poco prestigio entre sus soldados".
Estuvo de nuevo confinado ocho años por el duque de Lerma debido a un falso testimonio relacionado con su actuación en Flandes, sus pleitos y un altercado en palacio, primero en Santorcaz, luego en Lupiana y Guadalajara. Absuelto, entró en la vida religiosa y por su devoción el rey Felipe IV le propuso como obispo de Siguenza, pero murió en Madrid en 1623 antes de tomar posesión. Al final de sus dias firmaba irónicamente sus escritos como el "clérigo-almirante". Fue enterrado en el Colegio que la Compañia de Jesús tenía en la Universidad de Alcalá de Henares y del que era cofundadora su hermana Catalina de Mendoza.
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